A ocasião surgiu em que Brainerd pôde apresentar-se como missionário aos índios. Sua saúde precária era um fator de preocupação, tendo em vista as condições inóspitas e difíceis que enfrentaria. Seus amigos lhe diziam: “Se Deus quer que você vá, Ele lhe dará forças”. Quando tinha vinte e quatro anos, ele escreveu em seu diário: “Quero esgotar minha vida neste serviço, para a glória de Deus”. No ano seguinte, começou a dedicar sua vida pregando aos índios nas florestas solitárias e frias. Vendeu seus livros e roupas que não usaria, e começou a vida bastante isolada e marcada por uma trajetória de auto-sacrifício e sofrimento. Mas Deus o abençoou ricamente. Como um “grão de trigo que morre ao cair na terra”, Brainerd não ficou só; a morte deste “grão de trigo” produziu muito fruto – tendo tido o privilégio de visitar alguns lugares relacionados à vida de Brainerd, inclusive o local em que ele primeiramente pregou aos índios, fiquei pessoalmente impressionado com o seu caráter e renúncia, fruto da poderosa graça de Deus em sua vida. Freqüentemente, Brainerd ficou exposto ao frio e à fome. Não podia ter o conforto da vida normal. Viajava a pé ou cavalgando por longas distâncias, dia e noite. As viagens eram sempre perigosas. Para atingir algumas tribos distantes, devia passar por montanhas íngremes na escuridão da noite. Atravessou pântanos perigosos, rios de forte correnteza, ou florestas infestadas de animais selvagens. Tinha de viajar quinze a vinte e cinco quilômetros para comprar pão, e, às vezes, antes de comê-lo, o pão estava azedo ou mofado. Dormia sobre um monte de palha que estendia sobre tábuas erguidas um pouco acima do chão. Em muitos momentos estava só, e ficava feliz quando podia contar com seu intérprete para conversar. Não tinha companheiros cristãos com quem pudesse dividir o fardo em momentos de comunhão e oração. “Não tenho nenhum conforto, a não ser o que me vem de Deus”, escreveu ele.
Seu ministério tornou-se bem amplo, alcançando índios nos estados norte-americanos de Nova Iorque, Nova Jersey, e ao leste da Pensilvânia. Havendo encontrado os índios em meio a muitas superstições, e recebendo muitas vezes os efeitos da fúria de seus sacerdotes, Brainerd pôde declarar o poder de Deus acima de todos os deuses. Apesar de todas as dificuldades, era movido por um intenso desejo de contemplar a salvação dos índios. Com isto em vista, aliou, por muitas vezes, o jejum à oração. “Não importa onde ou como vivi, ou por que dificuldades passei, contanto que tenha, desta maneira, conquistado almas para Cristo”, escreveu ele. Boa parte de seu trabalho era feito em lutas físicas, especialmente tendo em vista sua saúde sempre precária, e , como escreveu Edwards, “sua própria constituição e temperamento natural, muito inclinado para a melancolia” – e sobre isto, acrescenta Edwards, “ele excedeu a todas as pessoas melancólicas que conheci”.